바이러스 감염에서의 유비퀴틴 신호는 면역 반응을 증진하고 바이러스 단백질을 분해할 수도 있으며, 바이러스에 의해 숙주 항바이러스 요인을 표적으로 삼는데 악용될 수도 있다. 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV)는 비구조 단백질 (nsps)이 병독성과 복제에 중요하여 돼지 산업에 위협이 된다. 여기서 우리는 PRRSV-2 nsps의 안정성을 조절하는 유비퀴틴화의 역할을 조사하였으며, nsp12가 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 특이적으로 분해됨을 발견하였다. 구체적으로, nsp12는 라이신 잔기 89, 91, 127, 130에서 K48 및 K63에 연관된 다중 유비퀴틴화 과정을 겪었다. RNF114는 nsp12에 대한 E3 유비퀴틴 리가제로 작용하였으며, 그의 효소 활동은 nsp12의 분해 및 바이러스 복제에 필수적이었다. 특히, 진화적 분석 결과 PRRSV-2 nsp12가 적응 과정에서 위치 89, 127 및 130에서 라이신-아르기닌 치환을 획득하여 전사체 RNA 합성을 용이하게 하였다. 일관되게, nsp12 내 K91/127/130R 돌연변이를 가진 재조합 PRRSV-2는 복제가 향상되었으며, nsp12에서 R89K 돌연변이를 가진 복귀 변종은 감염력이 감소하였다. 질량 분석법은 nsp12와 상호작용하는 단백질들 사이에서 유비퀴틴화 관련 변형이 상당히 풍부해졌음을 추가로 확인하였다. 이러한 발견은 항-PRRSV-2 약물 설계에 귀중한 통찰력을 제공하며, 바이러스 단백질의 적응적 돌연변이가 돼지 산업에 제기하는 도전을 강조한다.