고단백(HP) 식이는 체중 관리를 위해 서구 사회에서 널리 활용되고 있으나, 노화와 연관된 대사 악화를 심화시켜 아직 해결되지 않은 병태생리학적 난제를 제기한다. 본 연구에서는 장기적 고단백 섭취가 백색 지방 조직(WAT) 내 지방세포 특이적 NAD+ 고갈 및 미토콘드리아 기능장애를 유발함을 규명하였다. 단일핵 전사체 분석을 통해 고단백 식이를 섭취한 마우스에서 지방세포에 국한된 노화 시그니처가 확인되었다. 기전적으로 고단백 식이는 대식세포 특이적으로 NAD+ 가수분해 효소인 CD38의 발현을 증가시켜, 지방세포 내 NAD+ 풀을 고갈시키고 그 결과 세포 노화를 가속화한다. NAD+ 전구체 보충 또는 CD38 활성의 약리학적 억제를 통해 NAD+ 수준을 회복하면, 고단백 식이에 의해 유발되는 노화 관련 대사 후유증이 완화되었다. 이러한 결과는 대식세포-지방세포 NAD+ 상호작용이 과도한 식이 단백질과 WAT 노화 간의 중심 축임을 밝혀내었으며, 연령 관련 대사 질환의 예방 및 치료를 위한 실행 가능한 표적을 제시한다.